针对PD-1靶点的免疫抑制剂(pdgf拮抗剂可作为抗肿瘤靶向药物)-东辰安华生活网

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作者：陆源北京大学第一医院北京大学临床药理研究所编辑：朱从智提到抗感染治疗，我们肯定会想到抗菌药物。临床上特别希望能有一个指标作为选药、用药、测药的参考。有什么可以作为这样的指标？实验室提供的药敏和折点可以作为这样的指标。但微生物的药敏试验是体外实验。能否充分说明药物在体内的作用？哪些参数可以反映药物与细菌暴露的关系？在临床实践中，为什么微生物检验报告中显示的“中间”结果在临床上有时仍然有效？药敏试验中的“中介”和SDD一样吗？用药时，药物剂量和MIC值与我院药房的PK/PD目标值有怎样的千丝万缕的联系？你可能会有这样的疑问和困惑。今天我们就和陆源教授一起学习《药敏、折点、PK/PD靶值三者关系与临床应用》，梳理相关知识，回答大家的问题。

055-79000不是什么高深的内容，但有很大的临床意义。首先我们来回顾一下这些概念：1)药物敏感性。什么是药物敏感性？简单来说，药敏是指细菌对抗菌药物的敏感性。主要通过MIC，最小抑菌浓度来体现。2)折点。你对抗菌药物敏感吗，敏感到什么程度？我们需要一个标准，我们称之为拐点。让我们来看看下面的测试表：

01以妥布霉素为例。对于该肠杆菌科，MIC测量结果为MIC值小于或等于1，结果判定为敏感。判定标准显示，MIC值小于等于4则判定为敏感，大于等于16则为耐药。该患者的测量值小于或等于1，因此结果被判定为敏感。

02这里需要注意的是，临床断点的确定是以抗菌药物抑制细菌生长所需的MIC为基础，结合常用剂量下人体内的血药浓度，划分细菌对各种抗菌药物的敏感性(S)、中间或剂量依赖性敏感性(I)和耐药性(R)的界限。也就是说，细菌对抗菌药物是否敏感与剂量有关。因此，在选择和使用药物时，不仅要看检验报告中给出的药敏结果，还要考虑给药剂量和给药方法。

那么，折叠点是怎么来的呢？一个是体外的MIC测量结果，一个是体内的药物浓度。只有综合考虑这两个因素，药物才能在体内发挥作用。研究证明TMIC、AUC/MIC和Cmax/MIC可以反映它们之间的关系，称为PK/PD指数。

结果表明，不同的药物有不同的PK/PD指数。例如，喹诺酮类药物的AUC/MIC、Cmax/MIC指数与疗效有很好的相关性，而头孢菌素类药物的T MIC则有更好的相关性。仅仅知道这些是不够的。更重要的是要掌握PK/PD的目标值，也就是这个参数达到多少，预示着在体内可能有效。通常，头孢菌素需要至少50-60%的T MIC，万古霉素的AUC/MIC为400。

PK/PD目标值是如何获得的？如下图，对感染不同MIC值细菌的小鼠进行不同给药方式的处理，测定血药浓度，计算目标值，从而确定给药方式，并写出说明书，以及该给药条件下的折点。

根据断裂点判断细菌是否对药物敏感，方法简单，临床上易于操作。

在这里，有六个小贴士供你参考：

第一，细菌是否对药物敏感，不能只看报告说敏感或耐药，而忽略剂量。因为断裂点的确定取决于给药方法。换句话说，既要看敏感度，也要看剂量。现在CLSI或者UCAST有很多关于新药的推荐意见，请关注。

其次，药敏试验有局限性。我们试图通过体外方法预测这种药物在体内是否有效。但由于人体非常复杂，个体之间存在差异，不同疾病对药物内部过程的影响不同，体外测MIC的条件也不一致

第三，折点不是一成不变的，也是不断调整的。这也告诉我们，这个指标是参考值，不是绝对值。2019年可以关注拐点调整。

所以我们反复强调剂量关系是非常重要的。以前推荐剂量还在说明书范围内，2019年前会明确提出。只要有文献支持，临床上广泛使用，就可以超出说明书使用。

这里我们应该注意SDD的概念：

SDD的概念是由CLIS在2014年提出的。SDD指的是菌株的敏感性，取决于患者使用的剂量。当药敏结果在“SDD”范围内时，应改进临床给药方案[如更高剂量和/或更频繁给药]以达到临床疗效。因为大剂量药物最有可能完全覆盖“SDD”株，所以临床上要考虑最大允许剂量，即增加剂量才能获得疗效。给出了头孢吡肟的SDD范围和用药方法。2019年，SDD的定义更新为“有文献支持，临床广泛使用，和/或批准”，高于用于计算敏感断点的剂量。

第四，药敏试验结果不仅要关注敏感性、中介性和耐药性，还要关注具体的MIC值。MIC值越低，细菌对药物越敏感，可选用说明书推荐的较低剂量。如果测得的MIC值刚好在断裂点值，则考虑此时的剂量。根据患者的病情，可能需要使用更高的剂量，甚至超过说明书推荐的剂量。耐药性也是如此。耐药性低，加大剂量或许有可能获得疗效。总之，在选择药物时，不仅要看灵敏度，还要看具体的MIC值。同时要综合考虑患者的情况，确定药物选择和用药方法。

第五，由于患者内环境的改变，影响药物浓度的因素很多。我们要根据药物浓度调整剂量，最终目标是达到PK/PD目标值。应特别注意不同危重患者的病理生理变化和细菌MIC值对抗菌药物疗效的影响，如低蛋白血症、表观分布容积增加、肝肾功能异常等。这些都会影响药物的体内过程。

第六，要注意细菌耐药性的问题：

例如耐碳青霉烯类肠杆菌科、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、MRSA、

简而言之，抗菌药物临床应用的考虑因素是：

不仅要看药敏报告是S还是I还是R，还要看具体的MIC值，根据患者的病情估计用药剂量和药物浓度，估计能否达到目标值，复杂危重患者具体问题具体分析。

下面，我们介绍几种提高药物疗效的方法：

方法一：可以选择加大剂量、增加次数、延长静脉滴注时间或继续给药。

不同类型的药物推荐不同的给药方法。如喹诺酮类和氨基糖苷类，在安全范围内，增加单次剂量。对于b-内酰胺类，三种方法可以综合考虑选择。研究表明，与接受短期输注的患者相比，接受长期或持续输注碳青霉烯类或哌拉西林/他唑巴坦的患者死亡率较低。

国内外很多相关指南都明确给出了感染低蛋白血症患者的治疗建议。可以借鉴一下。

至于是否达到PK/PD目标值，由于临床操作难度较大，也建议可以测定谷浓度，如碳青霉烯类。只要谷浓度与MIC的比值超过5倍，就可以提高下呼吸道感染的临床和微生物疗效。

方法：联合用药：

可以按照《药敏、折点、PK/PD靶值三者关系与临床应用》，《中国成人HAP/VAP诊断和治疗指南》《耐药革兰阴性菌诊治手册》等综合考虑。作用机制、安全性、药物相互作用、协同作用等。例如，许多研究证明美罗培南与替加环素联合使用在降低美罗培南的MIC值方面具有协同作用。