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2019 HRS解读致心律失常性心肌病的评估、危险分层和管理专家共识北京大学人民医院临床心脏病专家郭长期熟悉致心律失常性右室心肌病(ARVC/D)，是由已故法国心脏病专家Fontain发现并提出的一种原发性心肌病，将原发性心肌病的三种类型：限制性、扩张性和肥厚性改变为五种类型，增加了心律失常诱发的右室心肌病和未知的心肌病分类。现在已经清楚，致心律失常性心肌病不仅发生在右心室，还会引起右心室心肌进行性纤维化和脂肪沉积，进而导致各种心律失常。这种心肌病变也可发生在左心室，形成致心律失常性左心室心肌病(ALVC)。2019年，HRS发表了更广泛的致心律失常性心肌病专家共识，全面阐述了ACM(致心律失常性心肌病)的概念、诊断和治疗。这份专家共识文件庞大而冗长，涉及大量的遗传发病机制和诊断。由于篇幅所限，我们在解读和整理专家共识时做了一些取舍，选取了更贴近临床的基本内容。我们希望通过学习刚刚发表的这个共识，能够更全面地理解和掌握这个宽泛的ACM。

一、致心律失常性心肌病概述致心律失常性心肌病(ACM)是指无法用缺血、高血压或瓣膜性心脏病解释的心律失常诱发的心肌异常。其临床表现为心律失常与心功能不全的相关症状并存(心律失常包括心房颤动(AF)、传导疾病和(或)右心室和(或)左心室心律失常)。病因可能是部分系统性疾病(如结节病、淀粉样变)、单纯性心脏异常(如心肌炎)、感染(查加斯病)、或遗传性(如桥粒、核纤层蛋白A/C、磷蛋白变异)具有特殊表型。离子通道疾病也会导致ACM。ACM的特征是临床记录的或有症状的心律失常。其表型可能与其他心肌病(尤其是扩张型心肌病)重叠，心律失常与中重度心室扩张或收缩有关。对于所有遗传性心血管疾病，表型发展的机制取决于最终的共同蛋白途径。例如，扩张型心肌病通常由结构蛋白(如细胞骨架和肌节蛋白)的遗传变异引起，并以心力衰竭为特征。心律失常最常见于编码离子通道的基因变体，也见于扩张型心肌病或其他晚期心肌病。“最终途径”可通过蛋白-蛋白结合作为重叠途径相互作用，可表现出复杂的表型，如扩张型心肌病伴明显心律失常。虽然ACM可与肥厚型心肌病、限制性心肌病或左心室致密化不全重叠。肌钙蛋白T的变异不同于结节病的其他致病基因。虽然左心室肥厚轻微甚至无，但可表现为心脏骤停或猝死，而肌钙蛋白I的变异可能导致限制性表型，临床表现为心房颤动。对于成人和儿童ACM的评估和管理，应考虑遗传和非遗传原因，并评估心电图和结构异常及心律失常的风险。家系评估应包括三代家系分析，重点关注早发性心血管事件(如猝死和心力衰竭)及相关的心脏(如心律失常和传导疾病)和非心脏(如骨骼肌疾病、肾功能衰竭、听觉/视觉缺陷)表型。致心律失常性右心室心肌病(ARVC)是最具特征性的ACM，主要累及右心室伴有左束支传导阻滞的室性心动过速。右心室心肌被纤维或脂肪替代，这与其他ACMs和主要累及左心室的心脏病明显不同。在ARVC常染色体显性遗传占优势，大多数患者有一个或多个编码桥粒基因的致病变异。因此，桥粒功能障碍是ARVC的最终共同路径；所以ARVC是一种桥粒病或桥粒病。当然，也有致病基因导致不编码桥粒的“典型”ARVC。在这种情况下，大多数突变基因编码的蛋白质要么是桥粒的结合配体，要么是桥粒的功能异常干扰了蛋白质的功能，反之亦然，例如离子通道的功能异常干扰了桥粒。最近发现闰盘可以整体参与。ARVC伴左束支传导阻滞型室性心动过速的特殊表型常使人们忽略了大多数ARVC患者均有左心室受累，经心脏磁共振成像(MRI)可证实为两室ACM。随着对桥粒致病变异的认识，人们逐渐认识到有明显左心室心律失常和结构异常的个体和家族，在非桥粒心律失常相关变异的患者中也有ACM表型，主要是左心室(但也有右心室)或双心室。致心律失常性左心室心肌病(ALVC)是一种与ARVC显著不同的左心室ACM。桥粒等变异可导致不同的表型。ARVC和ALVC在遗传性和获得性ACM上有显著差异，并且是决定表现型的原因。“最终途径”假说是指具有相似表型和遗传异质性的遗传性心血管疾病，是由编码相似功能的基因或与共同途径级联的蛋白质异常引起的。就ARVC而言，最后的共同途径似乎是桥粒和闰盘的功能障碍。

二。致心律失常性心肌病的诊断和治疗(一)诊断为致心律失常性心肌病的患者，在青春期前很少有ACM的临床表现，以此来诊断遗传原因。诊断依赖于高度的临床怀疑和诊断试验。以下情况应考虑ARVC:患者有运动相关的心悸或晕厥；心脏骤停幸存者无频发室性早搏(> 500次/24小时)或左束支传导阻滞型室性心动过速或其他心脏病。然而，怀疑不符合ARVC诊断标准的患者应系统评估是否存在其他遗传性或非遗传性ACM，并在高度怀疑时重复评估。(2)经评估，除获得性心肌病外，ARVC和ALVC的基本诊断和治疗原则相似。或者具有结构异常的单个右心室心律失常的遗传原因最常见地与桥粒基因变异有关。左心室起源的结构性疾病引起心律失常的遗传原因通常表现为心脏(如传导疾病和房颤)或全身(如肌营养不良和脂质营养不良)表型。家族评估侧重于心律失常和相关表型。在伴有左心室扩张或功能障碍的左心室或双室性心律失常患者中，已报道了几种ALVC基因变体(如PLN、FLNC、LMNA、SCN5A)。在ACM中，先证者或家族成员的临床表现通常是心律失常而不是心力衰竭，尽管两者在疾病进展中都存在。对疑似ACM患者的初步评估包括病史、体格检查、家族史、12导联心电图、超声心动图、动态心电图和心脏MRI。大多数怀疑ACM的患者表现为心律失常，可以通过无创性影像学和心电图进行评估。初次检查未能确诊时，可做补充检查，包括信号平均心电图、运动心电图、异丙肾上腺素药物实验、心内膜心肌活检、电生理检查等。ALVC的诊断取决于先证者或家族成员有单独或主要起源于左心室的心肌病(如心律失常)，但不是由缺血性、瓣膜性或高血压性心脏病引起的。通过超声心动图和心脏MRI确定的左心室功能障碍或结构异常可能不存在、轻微或严重。通常心律失常是疾病的早期表现。在疾病早期，当右心室扩张或节段性扩张轻微时，ARVC的诊断很难确定，很难与正常心脏相区别。根据工作组1994年公布的诊断标准，诊断需要结合主次标准。这些标准排除了左心室疾病。2010年，任务组标准进行了修订，纳入了左心室疾病，并增加了心脏MRI检查进行诊断。儿童ARVC的诊断标准仍有待确定，因为这种疾病在儿童中并不常见。家族史，包括至少三代的详细家族史，以及亲属的临床评估在ACM的诊断评估中非常重要。当怀疑ACM时，注意不明原因的早逝、心律失常和传导疾病，有助于识别家族性疾病。非心脏表型的存在也可以为遗传性或非遗传性病因的诊断提供线索。对于疑似ACM的患者，12导联心电图很重要。> 85%的ARVC患者至少会有一种ARVC的特征性心电图，而12%心电图正常的患者会有。ARVC是一种进行性疾病，心电图可以随着疾病的进展而动态变化。随着时间的变化，心电图可进一步延迟S波肢体抬高，增加QRS波时限，出现束支传导阻滞和胸导联T波倒置等。(四)心电图特点1。异常复极。由于研究人群不同，V1~V3导联T波倒置的发生率从19%到67%不等。小于14岁的患者(“幼稚”)在运动员中更常见。t波倒置在14岁以上的患者中具有特异性，是ARVC的主要诊断指标。对于14岁以上的患者，V1~V4导联T波倒置伴完全性右束支传导阻滞是ARVC的二级诊断标准(图1)。ARVC患者侧壁和/或下壁导联t波倒置提示左心室受累。2.去极化和异常传导(1)波w

波系统与局部大的心内膜和心外膜瘢痕引起的严重传导延迟有关。但由于其多变性、敏感性和特异性较低，且与心电图滤波和放大有关，其反映短期心律失常风险的意义有限。(2)终末兴奋时限的延长终末兴奋时限的延长是从S波的最低点到所有去极化波的终点(图2)。在没有完全性右束支传导阻滞(CRBBB)的情况下，当V1~V3导联任意一个导联的终末兴奋时间 55 ms时，即可作出诊断。此外，V1~V3导联终末兴奋时间的延长有助于区分ARVC和右心室流出道心动过速。在42名ARVC患者中，30名患者证实终末兴奋时限延长[16]，而27名特发性右心室流出道心动过速患者中仅有1名延长。据报道，在7个基因阳性的ARVC家系成员中，仅有4例终末兴奋时限延长的异常心电图表现，提示其具有早期识别“疾病风险”的功能。图2终末激活持续时间(TAD)是从s波的最低点到整个去极化波的终点。当CRBBB缺失时，TAD值55ms为正。(3)ACM心电图异常除3)ARVC外，其他ACM心电图表现特征描述不详细。12导联心电图异常包括、aVL、V4~V6导联T波倒置；其他复极异常；所有低电压导通；QRS时限增宽，左心室孤立性异位搏动。心电图完全正常，罕见。层粘连蛋白A/C的变化可能与进行性传导疾病(从PR延长到房室传导阻滞)有关。桥粒基因和磷蛋白的变异伴有低心电图电压，而中间丝相关蛋白-C的变异只有轻微复极。与桥粒变异相关的ARVC相反，与中间丝相关蛋白-C和结蛋白相关的ACM异常心电图似乎不是疾病的早期标志。在与系统性疾病相关的ACM中，异常传导往往是早期特征(如结节病)。3.在诊断ACM时，动态心电图监测(24-48小时)对于特征分析是必不可少的。4小时内超过500个房间的存在长期以来一直是ARVC的二级诊断标准。在一组40名ARVC患者中，平均动态心电图监测时间为159小时，平均心室率为每24小时1091次，但有显著的日变化率。尽管有变化，24小时负荷在89.6%的时间里是准确的。ALVC的诊断需要记录左心室心律失常。除ARVC或室性早搏频率外，ACM相关特征性室性心动过速的精确定义需要澄清。心律失常可以是无症状的，也可以与心悸和意识障碍有关。4.信号平均心电图信号平均心电图异常为二级标准，因其敏感性和特异性有限，应用减少。(5)心脏影像学超声心动图等无创性影像学检查对评价心脏结构、功能障碍和疑似ACM患者的诊断非常重要。对于怀疑ACM的患者，二维超声心动图(UCG)可以提供足够的视觉图像，虽然右心室成像可能有限，但UCG可以定性和定量地系统评估心室功能和心腔大小。心脏MRI可以提供容积、心室节段和整体功能的精确测量。当心脏MRI有禁忌证或无法使用时，可以用多层螺旋CT、右心室造影或放射性核素血管造影代替，但目前很少用于评价心室功能。影像学评估还包括对右心室不运动、运动障碍或室壁瘤、右心室流出道直径和右心室变化分数的评估。相关的心脏MRI参数包括右心室的整体和局部功能障碍以及右心室容量。主要标准为局部右心室室壁运动异常和右心室舒张末期容积增加(男性110ml/m2；女性100 ml/m2)或右心室射血分数下降 40%(敏感性：男性76%，女性68%；特异性：男性90%，女性98%)两者之一。MRI的次要标准包括右心室节段运动异常伴轻度右心室增大(男性100ml/m2；女性90 ml/m2)。2010年ARVC共识没有提供左心室的诊断标准

总之，心电图异常、心律失常往往是最早的表现；心脏MRI在检测ARVC的早期变化方面也非常敏感。心脏MRI在非桥粒来源ACM早期诊断中的作用已经得到认可。目前发现有临床意义的左室心律失常的ACM，可能有左室功能“正常”到严重损害的不同情况。(六)心电图检查当怀疑患有ARVC或ALVC时，没有必要进行心电图检查。研究表明，心脏电生理检查在识别心源性猝死和致命性心律失常风险方面的预测准确率很低。然而，ICD休克和非诱发性室性心动过速/室颤患者之间无显著差异。当考虑消融或与右心室流出道心动过速鉴别时，电生理检查可能对顽固性室性心律失常患者有用。在这种情况下，大剂量异丙肾上腺素的电生理检查可能有助于区分特发性室性心动过速和ARVC早搏的起源。(VII)心内膜活检有助于识别由全身性或炎性原因(如结节病和心肌炎)引起的ACM。心内膜活检有创性，敏感性和特异性差，诊断率低，很少用于ARVC的初步诊断。ARVC的典型组织学特征是右心室心肌被透壁纤维脂肪所取代。主要诊断标准与次要诊断标准的区别在于不同程度(残余心肌细胞<60%为主要诊断标准，60% ~ 75%为次要诊断标准)。由于心室肌切片受累和取样错误导致假阴性结果，活检的诊断意义有限。解剖电压标测可以通过识别低电压区域来提高心内膜心肌活检的检出率。(八)基因检测。基因检测方法有几种方法可以确定ACM的遗传基础。桑格测序通常用于分析单个基因，已被证明是鉴定遗传病基本变异的可靠技术，几十年来被视为金标准。下一代测序(NGS)方法可以同时对几个靶基因(在一个面板上，如心肌病面板上)并行测序，成本相对较低。对其人类基因组中所有蛋白质的编码基因(外显子)进行测序(全外显子测序，WES)，甚至对所有DNA核苷酸进行测序(全基因组测序，WGS)(表1)。表1基因筛查的不同方法IE=低效(大量测序贵，少量测序便宜)；=非常高；=高；/-=中等；-=低；-=很低。2.变异和基因解释。正常情况下，群体中不同个体的DNA序列是不一样的。即使突变确实位于ACM的易感基因，也不是每一个DNA突变都会致病。区分这些DNA变异之间可能的致病性已经成为一个主要的挑战。3.基因检测在风险分层和管理中的应用基因检测的结果是否可用于风险分层或管理取决于基因型和表型之间的已知关系。一般来说，基因型和临床表型之间因果关系的证据是有限的。约有3% ~ 6%的患者具有一种以上由致病或可能致病变异引起的疾病表型。由多种致病变异体介导的ACM患者具有更严重的疾病，其特征在于疾病的发作和室性心动过速的更早发作(<20岁，而具有单一致病变异体的ACM患者在35岁时发作)，在其一生中心律失常或心脏性猝死的风险更高，以及更早进展为心肌病。(1)达到诊断标准的桥粒基因疾病的最常见病例在20至50岁之间。MRI中发现的延迟钆增强在左心室心肌病中最常见，这是疾病表现的最早证据。(2)层粘连蛋白A/C(LMNA)LMNA介导的ACM表现为房颤和心脏传导疾病，可能比室性心律失常和心肌病早几十年。LMNA变异在诊断为ARVC或更多双心室和左心室优势的患者中被识别。据报道，非持续性室性心动过速、首次临床接触时LVEF <45%、男性和无意义变异是恶性室性心律失常的危险因素。LMNA患者

ICD可以预防心源性猝死，因此有必要确定有心源性猝死风险的患者，以决定是否用ICD治疗他们(详情见表2A，b和c)。表2 ICD疗法对ACM患者的建议(A)表2 ICD疗法对ACM患者的建议(B)表2 ICD疗法对ACM患者的建议(C) (X)室性心律失常和心功能不全的处理1 .血管紧张素转换酶抑制剂、受体阻滞剂和抗心律失常药物的药物治疗ACM患者药物治疗的目的是控制心室的大小和功能，管理充血症状，预防和治疗心律失常。ACM患者心力衰竭的治疗包括左心衰和右心衰。(1)用药物治疗左心衰的ALVC的表型与主要影响左心室的经典扩张型心肌病重叠。此时，左室射血分数降低(HFrEF)的症状性和无症状性心力衰竭的治疗应遵循2013年AHA/ACC和ESC指南(2016年更新)。包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂，并且在选定的情况下，可以使用血管扩张剂(羟基噻嗪和硝酸异山梨酯)。推荐包括新药：血管紧张素受体-肾素抑制剂(缬沙坦/sakubatra)和窦房结调节剂伊伐布雷定。充血的治疗包括袢利尿剂和容量控制，并推荐低钠饮食。对于有症状的窦性心律患者，洋地黄的作用仍有争议。对最近随机洋地黄试验的回顾性分析表明，LVEF <40% (HFREF)的患者和LVEF <40% ~ 50%(HF mref，射血分数中等)的患者在死亡率和住院率或单纯住院率方面将受益于洋地黄治疗。此外，LVEF降低的患者可以受益于心脏再同步化治疗、左心室辅助装置和心脏移植治疗。(2)右心衰的药物治疗(见表3)表3推荐的右心衰药物治疗(3)致心律失常性心肌病的抗血栓治疗(见表4)表4 ACM患者的抗血栓治疗(4)心律失常的治疗(见表5)表5 ACM患者心律失常的治疗2。导管消融的作用(见表6)目前的技术和工艺提示在电解剖标测的指导下会更好。这些方法通常能更准确地画出疤痕和损伤。这些不太常见的心肌病的消融应该在更大的中心进行，该中心对每种心肌病的不同亚型的特征更有经验，并且可以提供训练有素的手术室工作人员、麻醉医生和手术支持。ARVC患者的导管消融不是基本心律失常的根治方法。治疗的目的是通过减少或消除症状性早搏和持续性心律失常以及必要的ICD治疗来改善生活质量。没有足够的证据表明这能影响疾病预后，防止猝死或降低死亡率。表6 ACM患者的消融治疗(XI)疾病进展的预防很早就认识到ARVC患者中运动员的比例较高，心脏性猝死的风险较高。对意大利尸检的审查表明，竞技体育可导致患有ARVC的青少年和年轻成年人的心脏性猝死增加5倍，而运动前的筛查可显著降低死亡率。高达60%的ARVC患者在编码心脏桥粒的基因中发现了致病性变异。具有桥粒异常表达的小鼠的ARVC模型一致地显示了由运动诱导或由运动恶化的心血管表型。这些发现促进了对运动在ARVC病患者及其高危亲属外显率、心律失常风险和结构病理过程中的作用的更准确研究。结果表明：运动与ARVC的发病(显性)和严重程度存在剂量依赖关系；ARVC患者中，频繁、高强度或竞争性运动与临床不良后果相关。三。发病机制。图3显示了ACM的一些发病机理。

图3致心律失常性心肌病的发病机制心肌细胞显示细胞外基质、肌膜、肌节、细胞核以及维持心室功能和心律的关键蛋白(1)桥粒缺乏心脏的闰盘是连接相邻心肌细胞的组织结构，包括三种主要结构：间隙连接，代谢和电连接相邻心肌细胞的细胞质；粘附连接，连接相邻细胞肌动蛋白的细胞骨架；桥粒，作为细胞锚，连接中间丝。此外，离子通道存在于闰盘。闰盘蛋白的病理性遗传变异与心律失常有关，如Brugada综合征、ARVC和其他由遗传决定的ACM。闰盘并不是独立的，闰盘的所有组成部分通过与多功能蛋白质的配合而紧密协作，使得闰盘作为一个整体来完成机械和电气功能。缝隙连接形成被束膜包围的斑块(其中有游离的缝隙连接体)；连接器将钠通道和桥粒间隙连接成一个整体；接合区包括粘合连接和桥粒，也作为粘合连接的整体。此外，过渡连接连接肌节和质膜。闰盘确保启动整个心脏收缩的电信号的快速传导，并允许心肌细胞承受心脏跳动施加的强大机械力。粘附、桥粒、缝隙连接和离子通道作为连接区构成一个功能单位。此外，缝隙连接和离子通道可以共同产生和传导动作电位。一些与细胞相连的结构成分也可以与其他闰盘蛋白或信号通路功能如CX43和连环蛋白整合。蛋白质缺陷最终不仅可能导致机械功能障碍(如粘附和连接功能障碍)，还可能导致心律失常。(2)存在离子通道缺陷的心脏细胞是可兴奋细胞，可产生并传导动作电位，电信号进而引起心肌细胞收缩。心脏的动作电位是由离子穿过细胞膜的运动产生的，通过去极化从静息态到兴奋态，再通过复极到静息膜电位。心脏动作电位的所有阶段都是通过几个电压依赖性离子通道的协同激活和去激活而发生的。在可收缩的心肌细胞中，钠离子急剧进入细胞触发动作电位，产生内向电流(INa)(SCN5A)，使膜电位从静息状态(- 90mV)迁移至去极化状态(20mV)。这个阶段之后是称为Ito，K外流的外向电流，细胞复极开始。随后是平台期，通过电压依赖性L形钙通道(LTCCs)的内向钙电流(ICaL)与具有时间依赖性延迟整流的外向K电流(主要是慢延迟整流IKs[KCNQ1]和快延迟整流IKr[KCNH2])平衡，膜电位短时间保持不变。此时，Ca2通过L型钙通道触发肌浆网(SR)通过2型兰尼碱受体通道释放大量储存的Ca2，导致收缩时细胞内Ca2增加。随着L-型钙通道的失活，净外向钾流使细胞复极并将膜电位带回到静息状态。因此，Ca2和K电流之间的平衡决定了动作电位时程。碱性和乙酰胆碱依赖性内向整流钾电流(IK1和IKAch)控制最终复极并决定静息膜电位。然后，Ca2通过1型Na /Ca2交换泵(NCX)从细胞中排出，并通过2a型Ca2-ATPase被带回肌浆网，从而恢复细胞内的低Ca2水平，并使细胞在舒张期松弛。起搏细胞在显示自律性方面明显不同于其他细胞，但具有由电压依赖性和钙依赖性机制引起的性质。前者涉及由超极化激活的周期性核苷酸门控的奇异电流(If)通道，具有几个不寻常的性质：如在超极化状态下被激活，允许钠和钾离子通过，受细胞内环磷酸腺苷调节，以及小的单通道电导率。后者包括肌浆网自动释放钙，激活INCX。在完全心房特异性敲除NCX的大鼠中缺乏起搏活性已经证明

当适当的离子电流受到干扰时，电异常就会以心律失常的形式出现。编码电压门控钠通道NaV1.5 亚单位的SCN5A基因负责内向钠电流(INa)。这种电流是心肌细胞内快速去极化的主要成分，并形成动作电位的上升支，进而启动多步兴奋-收缩耦合瀑布反应。这种周期性去极化形成了心室同步和节律性收缩的基础。SCN5A可能在无致病基因变异的ACM中发挥作用。在ARVC，当鉴定编码心脏桥粒的基因的致病性变异时，NaV1.5(已显示与桥粒蛋白PKP2有关)可被破坏并变得功能障碍。PKP2表达的缺失改变了钠电流(INa)的振幅和动力学。此外，PKP2的致病性变异与钠通道疾病的表型有关，而大多数人ARVC心脏样本检测到NaV1.5蛋白的免疫活性下降。这些观察结果表明，NaV1.5和机械连接蛋白之间存在密切的功能关系，这一点得到了NaV1.5粘附连接蛋白N-钙粘蛋白相互作用的发现以及NaV1.5和N-钙粘蛋白聚合物组成的“粘性/兴奋”结的存在的进一步支持。利奥-马西亚斯等人描述了心肌细胞中粘附/兴奋性连接的存在，并表明：粘附连接的N-钙粘蛋白作为NaV1.5簇的吸引子；在这些簇中，NaV1.5是心脏钠电流的主要决定因素；NaV1.5成簇有利于其被分子配体调控。Te Riele等进一步阐明，在NaV1.5与细胞粘附分子的功能复合体中，原发性NaV1.5缺陷可影响N-钙粘蛋白的生物学，导致闰盘内N-钙粘蛋白簇的大小和密度降低。NaV1.5与粘附连接蛋白N-cadherin形成一个群落的发现，表明了连接/闰盘/桥粒的连接，并支持当结合配体被突变(如支持PKP2和心律失常)中断时，可发生异常钠通道功能。这种疾病的治疗还没有得到很好的研究和标准化。起搏器和ICD已用于一些个人，但结果是不同的。治疗仍然令人失望，对这些患者没有具体的药物治疗建议。(3)细胞骨架缺陷细胞骨架是细胞的基本支架，其他亚细胞成分在空间排列，以实现细胞内部与外界环境的有效沟通。横纹肌细胞的细胞骨架包括肌原纤维和肌外原纤维。心脏的细胞通过一个闰盘连接在一起，因此肌肉可以同步收缩。肌原纤维通过Z盘特化膜(T管)中肋段的内陷与肌浆网和二分法的侧面相连。细胞间桥粒和粘附连接机械连接相邻的心肌细胞，而间隙连接为细胞间通讯提供离子通道。桥粒连接到中间丝(由结蛋白组成)的细胞骨架，而粘附连接锚定到肌动蛋白丝(肌原纤维)。质膜前最后一个肌节的边界被定义为过渡连接。以心室扩张和收缩为特征的扩张型心肌病占非肥厚型心肌病的80%以上。扩张型心肌病在人群中的发病率约为1/500，超过1/3的患者在发病初期症状的基础上进展为严重心律失常。年龄、男性和心室功能受损是心律失常的某些危险因素，在没有已知危险因素的患者中也会发生心律失常。约20% ~ 35%的扩张型心肌病是家族性的。(4)肌节缺损心脏的肌节是心肌细胞的基本收缩单位。肌节基因的遗传变异已被证明是肥厚型心肌病的原因，在某些情况下，肥厚型心肌病可导致家族性扩张型心肌病、左心室致密化不全和限制性心肌病。在各种基因型的肥厚型心肌病病例中，近50%是由MYBPC3的突变引起的，其中大部分是功能缺失突变，而30%是由MYH7的错义突变引起的。肌节基因突变导致左心室致密化不全的病例，尽管最常见的表型包括另一种心肌病、心脏畸形和/或射血分数降低，而大多数病例是由MYH7突变引起的。编码肌节和Z-盘的其他基因

(五)线粒体的形式线粒体心肌病的表现包括肥厚型心肌病、扩张型心肌病和左心室致密化不全，其严重程度从无症状到多系统损害不等。严重的心脏症状包括心源性猝死、心力衰竭和室性心律失常，在代谢危机时会加重。线粒体危象常由发热性疾病、手术等生理应激诱发，可伴有急性心力衰竭。多数患者有神经肌肉症状，肌酸激酶水平正常或轻度升高，肌电图正常，神经传导试验结果正常。多达10%的患者被发现肝酶水平异常。7% ~ 26%的患者患有感音神经性耳聋，且发病率随年龄增长而增加。线粒体变异是中间型和心肌型儿童左心室致密化不全的常见原因。左心室致密化不全的特征是显著的心室小梁，左心室腔的凹陷延伸至心室心内膜表面下的深隐窝，伴有或不伴有左心室功能障碍。在压力超负荷的实验模型中，衰竭心脏由氧化脂肪酸(健康心脏的第一底物)转变为氧化葡萄糖产生能量。这种代谢转化与参与线粒体生物合成和脂肪酸代谢的基因下调有关，过氧化物酶体增殖物激活受体- (PRAR-)及其催化剂3354过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子 (PGC-)是线粒体调节和生物的。增加对葡萄糖途径的依赖，可在短时间内有效降低耗氧量；然而，随着时间的推移，耗氧量的减少可能会通过造成能量短缺的状态而导致心脏病的进展。实验表明，脂肪酸含量的增加和脂肪酸氧化(FAO)的不足状态可能与心功能不全有关。脂肪酸氧化的慢性增加(如在糖尿病中观察到的)和脂肪酸氧化的减少(如在心力衰竭的应激超负荷模型中观察到的)都可以导致心力衰竭。因此，能量缺乏可能是心力衰竭的原因和结果。线粒体疾病和心肌病的管理在很大程度上是支持性的。患者可以从严重的危象中得到明显的恢复。药物策略包括各种膳食补充剂。经典的“线粒体鸡尾酒疗法”应该包括辅酶Q10、肌酸、L-肉碱、维生素B1、维生素B2、叶酸和其他抗氧化剂，如维生素C和维生素e。该研究表明，使用抗氧化剂可以部分改善临床特征。相反，Chinnery等人的系统综述发现，没有明确的证据支持在线粒体疾病患者中应用任何补充疗法。线粒体疾病患者进展到危象状态，如继发于线粒体呼吸链功能的急性或亚急性多器官衰竭，可因发热、疾病、应激、药物或热而加重，其死亡率可能很高；所以急救是必要的。危象可能与严重的乳酸升高有关，危象期间的心脏并发症包括心源性休克、房性和室性心律失常、扩张型心肌病和心源性猝死。患者常有基础酸中毒，酸中毒的纠正应循序渐进。氧化可通过增加自由基的产生而加重危象，所以氧分压需保持在50~60mmHg。患有线粒体疾病并伴有发热或不能进食或饮水的患者可以静脉输注维持剂量的葡萄糖(最好是含一半生理盐水的D10 ),无论血糖水平如何。应定期评估其新陈代谢和能力。这些患者的心脏并发症(包括心力衰竭、缓慢性心律失常和快速性心律失常)的治疗应遵循与普通人群相同的指南。如果在危象中发现心功能不全，应进行连续超声心动图检查以密切监测患者。在某些因心肌病导致严重心力衰竭的患者中，可能需要进行心脏移植。Kearns-Sayre综合征(KSS)是一种线粒体肌病，其特征为上睑下垂、慢性进行性眼肌麻痹和异常视网膜色素沉着的临床三联征，伴有心脏传导缺陷和扩张型心肌病，有时需要移植。

大约50%的Kearns-Sayre综合征患者有心脏受累，包括复发性束支传导阻滞、分支传导阻滞和非特异性室内传导障碍。这些患者中20%的死亡归因于心脏原因。在公布的指南中，ACC/AHA/HRS采用了I级建议(LOE B级),即当心脏传导阻滞与神经肌肉疾病相关时，应在任何解剖水平的三度和高度二度房室传导阻滞中植入起搏器。(六)嗜酸性心肌病婴儿组织细胞性心肌病是一种罕见但独特的心律失常疾病，其特征是无休止的室性心动过速、心脏肥大，如果不治疗，可在2岁内突然死亡。文献报道约有100例组织细胞性心肌病。但其发生率可能较高，因为很多组织细胞性心肌病可能被误诊为婴儿猝死综合征。多见于女性，比例约为4:1。大多数病例(90%)发生在2岁以下的女童，导致顽固性心室颤动或心脏骤停。具有病理组织细胞样或颗粒细胞特征的错构瘤。该病已明确定义为线粒体疾病，影响心脏线粒体呼吸链复合体和的功能。病因倾向于常染色体隐性遗传或X连锁状态。组织细胞性心肌病患者的组织病理学发现包括位于左心室、心房和四个心脏瓣膜的心内膜表面下的多个扁平至圆形的光滑黄色结节。在这些结节状细胞中可以观察到糖原、脂肪和色素，就像淋巴细胞浸润液一样。免疫染色显示膜周膜对肌特异性肌动蛋白呈免疫反应性，但对组织细胞标记S-100蛋白和CD69呈免疫反应性。这些细胞可能是异常的浦肯野细胞；但不能排除原有的心肌前驱。心律失常的治疗可能需要射频消融或植入起搏器。有报道称，外科手术可以延长生存期。四。其他疾病(一)浸润性心肌病：淀粉样变心脏淀粉样变是指心肌内外低分子量蛋白质的沉积，通常发生在更广泛器官受累的情况下。淀粉样沉积物通常由轻链或甲状腺素运载蛋白这两种蛋白质中的一种形成。孤立性心房淀粉样变是由于心钠素沉积所致，通常发生在老年人，小规模研究表明其在心房颤动中的作用。淀粉样变性病(AL)继发于原发性血液恶病质(浆细胞异常增殖，继之以单克隆轻链过量产生)。化疗和干细胞移植改变了轻链淀粉样变的管理，大大提高了其生存率。转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白由不同的蛋白质组成，错误折叠的前白蛋白也会产生淀粉样纤维并沉积在组织中。包括肝移植(可以延缓病情进展)；治疗效果多变，但严重的多器官受累往往阻碍治愈。目前，正在研究稳定甲状腺素蛋白、减少其产生或将其从受影响的器官中去除的治疗方法。心脏参与了侵袭性心肌病的形成。除了由原发性舒张受限引起的心力衰竭，还可以看到小血管疾病、传导系统疾病以及房性和室性心律失常。心脏淀粉样变性心脏的组织学评估有助于理解心律失常的可能机制。淀粉样纤维渗入细胞外基质，破坏心肌细胞的排列，导致心肌纤维化。还可见血管周淀粉样物质浸润和心肌细胞功能受损，血管活性受损可导致相对心肌缺血和电传导异常。这种心脏毒性浸润被怀疑是异常传导、房性和室性心律失常的基本驱动因素。尽管广泛受累并不少见，但众所周知，它可伴有窦房结功能障碍。结传导系统疾病似乎是主要的传导异常，这可以通过HV间期延长来证明。对一些人来说，这种疾病与猝死的风险有关。由于淀粉样蛋白在整个心脏的进行性沉积，窦房结功能障碍和传导疾病往往会恶化，促使人们考虑安装永久性起搏器。

对于需要永久起搏的患者，应仔细考虑电极的位置，因为右心室起搏不同步可能会进一步降低左心室功能。目前，没有任何研究能够在这个问题上提供明确的指导。在系统性淀粉样变和心脏受累的患者中，通常观察到自主神经功能障碍伴垂直威胁性晕厥或晕厥，通常需要外周血管收缩剂来治疗症状。大多数心源性猝死可能与传导疾病有关，应考虑这些患者的病因是明显的传导异常。此外，伴有严重结传导异常的明显心脏受累可能经常被看似正常的QRS综合征所掩盖。钙拮抗剂通过进一步阻断房室结传导、阻止生理性代偿性心率增加和直接阻止血管收缩，将产生一种恶性且可能致命的联合效应。这种疾病中最常见的快速性心律失常是房性心律失常，用房室结阻滞剂控制心率尤其具有挑战性，因为我们必须面对相对低血压和代偿性血管反应性损伤，这在广泛的全身自主神经损伤中是常见的。对于顽固和有症状的病例，房室结消融似乎是一个合理的考虑。往往需要抗心律失常治疗，因为对于左心室充盈受限的患者，需要保持心房主动收缩。然而，当有广泛的淀粉样蛋白浸润时，心房收缩可能减弱。广泛的基质异常(推测与广泛的淀粉样纤维浸润有关)很常见，房颤消融的结果并不令人满意。非持续性室性心动过速的频繁早搏负荷似乎不能预测心脏性猝死。ICD是否能提高存活率还不清楚。在这组患者中，进行性心力衰竭和无脉性电活动仍然是与心源性死亡相关的话题。成功治疗轻链淀粉样变的心脏淀粉样变患者的情况可能与等待心脏移植的患者不同。因此，个体化治疗是必要的(见表7)。心脏淀粉样变患者存在心脏内血栓形成和血栓栓塞性中风的高风险。即使没有房性心律失常，也应认真考虑抗凝治疗。表7患有心脏淀粉样变性的患者的治疗(II) Brugada综合征自从Brugada综合征在临床上首次被描述以来，已经在具有Brugada表型的患者中寻找结构异常，这总是难以清楚地证明。对于Brugada综合征患者，简单的经胸超声心动图通常是正常的，但这种技术明显缺乏对相关心脏区域(如右心室流出道)的成像能力。然而，超声心动图研究显示右心室激动延迟，延迟程度与ST段抬高程度有很好的相关性。高分辨率CT和心脏MRI显示结构异常和心室容积增大，特别是与SCN5A介导的Brugada综合征相关。异常结构的潜在贡献带来了标测和消融心外膜的冒险尝试，以及最近对猝死个体的Brugada表型和初步组织病理学数据的兴趣重建。对Brugada综合征患者进行了几组心内膜活检，获得的结果相当混乱。从淋巴细胞浸润到严重的纤维脂肪浸润，建议采用ARVC。Frustaci等人连续检查了18名有症状的Brugada综合征患者，并对两个心室进行了心内膜活检，发现所有患者都有异常证据。在2008年的一项后续研究中，组织病理学发现各不相同。21例Brugada综合征患者的活检不能根据特定的淋巴细胞变化分为任何病理类型。最近，对6例推测与Brugada综合征有关的猝死进行了尸检，以评估右心室流出道心外膜表面的间质纤维化和缝隙连接表达的减少。并且纤维化和gap表达的减少与先前心外膜标测研究中的相同。这些观察和以前的观察可以通过消融心外膜疤痕电位来减少甚至消除Brugada表型和致命性心律失常。因此，异常的心肌结构和传导可能至少是Brugada综合征表型的部分原因。

(3)钾通道：TRPM4等TRPM4指瞬时受体电位M-型4 (Trpm4)通道，介导一种由Ca2激活的非选择性阳离子电流(INSCca)。在心脏中，TRPM4通道代表心脏中由Ca2激活的瞬时内向电流(Iti)，在心脏传导系统中起关键作用。在负膜电位下，TRPM4通道促进Na进入细胞，引起细胞膜去极化。在正膜电位下，TRPM4通道可促进细胞内K的流出，引起细胞膜的复极。TRPM4活性可能因此降低或增加Ca2的驱动力。TRPM4对Ca2驱动力的潜在作用对T细胞和HL1 -小鼠心肌细胞内Ca2振荡的频率有重要影响。细胞中TRPM4通道的抑制消除了Ca2振荡，这导致细胞内Ca2相浓缩。TRPM4在多种细胞中表达，但在心脏中最丰富。在所有细胞类型中，Trpm4可能参与细胞内Ca2感知，并通过影响膜电位来影响细胞兴奋性。TRPM4下调或上调的效果取决于细胞类型和其他离子通道，以及交换体和转运体的存在。四个家族中TRPM4基因变异的显性遗传已被证明与心脏束支异常型进行性家族性心脏传导阻滞(PFHB1)、孤立性心脏传导疾病(ICCD)、房室传导阻滞、右束支传导阻滞、心动过缓和Brugada综合征有关。具有PFHB1和ICCD变体的TRPM4通道表现出显性功能增强表型，与生物物理性质的改变无关，但与TRPM4电流的增加有关。Daumy等报道了95例进行性传导系统疾病无关患者的基因筛查，确定了13例病理性TRPM4基因变异的个体。在一个4代的家庭中发现了一个突变；系统的家庭筛查显示有96名家庭成员，其中57名成员被纳入研究。12例患者被诊断为传导障碍，其中6例(50%)植入了起搏器。12例患者中，10例出现右束支传导阻滞，其中8例出现左前支传导阻滞。功能和生化分析表明，该突变为——TRPM4-p.I376T，导致电流密度增加，细胞表面表达TRPM4通道。在一个家族成员中也发现了左心室致密化不全。患者年龄为3425岁。婴儿、儿童和青少年也会受到影响。关于左心室致密化不全患者的信息很少，只知道他们被诊断为左心室致密化不全、右束支传导阻滞、左前支传导阻滞并植入了起搏器。Saito等人还在患有心室致密化不全和心脏传导疾病的患者中发现了TRPM4的致病变异，从而进一步扩大了TRPM4异常在ACM中的作用。还需要考虑到心肌病的管理，并应采用标准治疗。(IV)不完全的左心室致密化。左心室致密化不全是一种遗传病，其特征是左心室中过度和独特的小梁形成。它出现在心脏发育的最后阶段，因为衰竭的心脏发育不良和致密心肌形成不完全。至少有30% ~ 50%的患者有基因遗传，认为每7000例活产中约有1例。左心室致密化不全的特点是左心室心肌出现海绵样结构，异常小梁形成通常以心尖、中侧壁和左心室下部最明显。右心室也可受累，导致右心室致密化不全或双心室致密化不全。左心室心肌由两个不同的层(致密层和非致密层)组成，并伴有明显的小梁形成和小梁之间的隐窝。顶端致密层的变薄也是典型的。这些特征可能伴有正常的心腔大小、壁厚和功能、左心室扩张或肥大、收缩和/或舒张功能障碍、心房扩大、各种形式的先天性心脏病或心律失常。因此，致密化不全心肌具有不同的表型，可分为9种不同类型，包括最良性类型(左心室大小、厚度及收缩和舒张功能正常，但没有相关的早期心律失常)、右心室类型、两室类型、扩张型心肌病类型、肥厚型心肌病

更严重的表型在儿童中最常见，尤其是小于1岁的儿童。高分辨率的心脏图像，如心脏磁共振成像，提高了发现最良性类型的能力。在美国基于人群的心脏MRI研究中，43%无心脏病或高血压的参与者至少有一个左心室心肌节段观察到局灶性左心室致密化不全，该人群中6%有两个节段受累。这些发现在英国的一项队列心脏核磁共振成像研究中得到了重复。14.8%的个体达到至少一个左心室致密化不全的标准，而4.4%达到最具体的标准。左心室致密化不全心肌可以意外地从一种形式变为另一种形式(“波动表型”)。虽然许多患者无症状，但经常发生左心衰或右心衰并导致心衰症状(可能是运动诱发的，也可能是静息状态下的持续性)。长期治疗的患者有时会出现急性失代偿性心力衰竭。其他致命风险包括室性心律失常和房室传导阻滞(临床表现为晕厥或猝死)。通常，在一些患者中，异常节律出现在早期表现中，并且最常在首次诊断时观察到，这符合ACM。左心室致密化不全发生在新生儿、幼儿、青少年和成人中，据报道，最差的预后发生在婴儿和30至40岁的人群中。在一些家族中，在受影响的亲属中观察到一致的左心室致密化不全表型；然而，左心室致密化不全的个体在其他相关亲属被诊断为典型肥厚型心肌病、扩张型心肌病、限制性心肌病或ACM的家庭中发现是非常常见的。大约有15种基因变异涉及非致密化心肌病，包括编码桥粒(桥粒和菲-2)、细胞骨架、肌节(最常见)和离子通道蛋白的基因。受损的线粒体功能和代谢异常也有致病作用。对于收缩功能障碍的患者，治疗的重点是提高疗效和减少压力。认为在必要和适当的情况下，心律失常治疗和预防猝死的ICD植入是主要的治疗手段。在儿童或成人中，左心室致密化不全可能与恶性疾病的病程有关，但缺乏风险分层。左心室致密化不全的患者伴有心律失常。无论有无收缩或舒张功能障碍，都应避免耐力运动和竞争性运动。1.诊断方法和标准(1)无创性影像检查超声心动图是首选的影像诊断技术(表8)。最近，心脏核磁共振成像已经成为诊断的金标准。超声心动图和心脏MRI的典型诊断标准主要取决于致密层厚度与致密层厚度的比值。彩色多普勒超声心动图证实左心室腔内小梁隐窝充盈，并诊断过度小梁形成致密化不全的节段性部位。作为心肌纤维化的替代标记物，MRI识别延迟钆增强的存在和程度的能力也用于确定左心室瘢痕(其明显与异常心电图和快速性心律失常有关)和左心室功能障碍。心脏MRI评估左心室致密化不全的患者，左心室肌小梁形成程度未达到或超过左心室扩张、左心室收缩功能异常、钆延迟增强的程度。表8左心室致密化不全的诊断标准(2)心电图在左心室致密化不全中，心电图结果正常者少见，80% ~ 90%心电图异常。婴幼儿一般电压高，前侧壁明显。这些人，尤其是那些在童年早期表现出左心室致密化不全的人，也可能有预激。在左心室致密化不全中，心律失常(包括室上性心动过速、室性心动过速和心房颤动/扑动)是一种常见而危险的并发症。也会出现传导系统异常。Bhatia等人作了系统的综述。左心室致密化不全患者最常见的心律失常是室性心动过速和心房颤动。室性心动过速的发生率接近40%，在与左心室致密化不全相关的死亡中，超过55%是由心源性猝死引起的。

Brescia等报道了对242例左室致密化不全患儿的评估，特别提到31例(12.8%)死亡，150例(62%)显示或发展为心功能不全，13例(5.4%)接受移植。心脏功能障碍和死亡率之间有很强的相关性。87%的患者出现心电图异常，心室肥厚和复极是最常见的现象。异常复极与死亡率增加相关。80例(33.1%)患儿出现心律失常，心律失常患儿死亡率增加，42例(17.4%)患儿出现室性心动过速，5例心脏性猝死患儿抢救成功。在该人群中，有15例(6.2%)心脏性猝死，其中14例心脏大小异常或心功能不全，早发性心律失常。在左心室致密化不全的儿童中，死亡率与心律失常密切相关，心功能不全或室性心律失常与死亡率增加相关。2.治疗根据ACC/AHA关于基于装置的心律失常治疗指南，有足够的观察数据表明，ICD植入作为一种降低猝死风险的策略，可能是左心室致密化不全一级预防的合理临床策略。ICD植入应遵循一级预防和二级预防的总方针。左心室收缩功能中度降低的左心室致密化不全患者更有可能接受一级预防性ICD植入。五、结论通过2019年HRS致心律失常性心肌病(ACM)的专家共识和解读，我们从最初的、狭义的ARVC概念，扩展了目前广义的ACM概念。这是一种原发性心肌病，各种原因引起的心肌病变最终导致临床心律失常和心功能不全。读者可以看到，关于ACM的研究还处于起步阶段，现有的各种证据和数据都非常有限，需要观望更多的研究成果和数据的积累和涌现。此外，这一共识的内容涉及许多现代心脏病诊断的新技术、新方法、新思路，对每一位同窗都有重要的学习和有益的作用。郭利群北大人民医院是一个提供个人知识管理的网络存储空间。所有内容均由用户发布，不代表本站观点。请注意甄别内容中的联系方式、诱导购买等信息，谨防诈骗。如发现有害或侵权内容，请一键举报。

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