巨细胞多少是正常的(巨细胞的正常值应该是多少)
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来源：风湿界
巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）是一种风湿性疾病的严重并发症，有潜在的致命风险。多种儿童风湿性疾病均可并发MAS，其中以全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，SJIA）最多见，也可见于儿童系统性红斑狼疮（juvenile systemic lupus erythematosus，JSLE）、川崎病（Kawasaki disease，KD）、幼年型皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）等其他儿童风湿性疾病。
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）又称噬血细胞综合征，分为原发性（遗传性）HLH和继发性（获得性）HLH。原发性HLH也称为家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL），由基因突变导致。继发性HLH可伴发于基础疾病如感染、肿瘤及风湿性疾病者。
1985年，Hadchouel等报道了一组幼年型类风湿关节炎（JRA）患儿出现以急性出血、肝损伤及神经系统异常为主要表现的临床综合征，这是MAS的首次报道。1993年，有学者在儿童风湿病中发现了单核巨噬细胞系统活化的证据，由此，首次提出了MAS的概念。2001年国内首次报道了儿童MAS病例。迄今为止，MAS尚无更为精确的定义，为方便与原发性HLH及感染、恶性肿瘤等继发性HLH相区别，暂将该综合征定义为风湿性疾病相关的并发症。目前认为MAS与HLH应属于同型异质性疾病，在临床表现、病理生理过程方面有相似之处，但在其遗传背景、触发因素等方面存在差异，在治疗的选择和转归方面亦不尽相同。
目前尚无被普遍接受的MAS诊断与治疗共识，儿科MAS亟待规范的诊断与治疗对策。中国医师协会儿科医师分会风湿免疫专业委员会、中国儿童免疫与健康联盟联合《中国实用儿科杂志》编辑委员会组织儿童风湿病专家，根据国内外相关研究进展，结合中国专家临床经验，制定《儿童风湿性疾病相关巨噬细胞活化综合征诊断与治疗专家共识》，为我国儿科MAS的规范诊治、改善疾病预后奠定基础。
01
流行病学
目前国内外尚无儿童MAS的确切发病率。据统计，SJIA相关MAS（SJIA-MAS）发病率约10%，但近期也有数据显示30%～40%的MAS患者以亚临床或轻症形式出现。男女比例为4∶6。从SJIA起病到出现MAS的中位时间为4个月，约22%的SJIA患者起病时即合并MAS。KD相关MAS（KD-MAS）发病率相关报道不多，且存在人种差异，亚裔儿童发病率较高。目前报道KD-MAS发病率为1.1%～4.7%。JSLE相关MAS（JSLE-MAS）发病率为0.9%～4.6%。由于JDM发病率较低，关于JDM相关MAS（JDM-MAS）的研究多为个例报道，目前尚无具体发病率报道。由于MAS症状隐匿、对疾病认识程度不平衡、早期识别困难，因此MAS实际发病率可能高于目前认知。
02
病因与发病机制
目前MAS发病机制尚无统一认识。已知的MAS的病理生理学多来源于对FHL的理解，主要包括细胞溶解功能缺陷、巨噬细胞活化及细胞因子风暴等。所有已知的导致FHL的基因突变都存在于编码细胞溶解通路蛋白质的基因（PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2）中，这些特定基因的突变引起自然杀伤（NK）细胞及细胞毒性T细胞功能低下。高达35%的SJIA-MAS患者中存在已知的FHL致病基因的杂合突变（如PRF1、UNC13D）。背景基因缺陷联合免疫性炎症或合并感染等刺激，引起免疫系统失衡从而突破疾病阈值水平。NK细胞和细胞毒性T细胞功能低下，不能溶解激活的抗原呈递细胞，细胞与细胞间（固有免疫与适应性免疫细胞）相互作用时间延长，导致T细胞及巨噬细胞过度增殖、活化并驱动促炎细胞因子［肿瘤坏死因子（TNF）-α、干扰素（IFN）-γ、白介素（IL）-1β、IL-6、IL-18等］高分泌，最终形成级联效应，引起噬血现象及多器官损伤。近年研究显示IL-18与MAS的发生关系密切，IL-18可以促进T细胞分泌IFN-γ，进而驱动巨噬细胞活化。
03
临床表现
MAS的发生和儿童风湿性疾病的病情活动密切相关，常为急性起病。MAS的临床表现差异很大，轻症可表现为发热、轻度贫血，重症可快速进展，出现多脏器损害及器官功能衰竭，甚至死亡。
主要临床表现包括：
（1）发热：常以发热为首发症状，多为稽留高热。
（2）贫血：多为轻至中度贫血，可伴肝、脾、淋巴结肿大。
（3）出血倾向：表现为出血性皮疹、鼻衄、消化道出血等。
（4）消化系统受累：主要表现为恶心、呕吐，也可以出现腹痛、腹泻等症状。
（5）中枢神经系统受累：表现为头痛、嗜睡、精神症状、惊厥、昏迷等。
（6）呼吸系统受累：近年研究报道肺部病变在合并MAS的SJIA病例中发生率明显高于未合并MAS病例；肺部病变可表现为肺间质病变及肺泡病变等；并发肺部病变时应警惕MAS的发生。
（7）心血管系统受累：表现为心悸、胸闷、胸痛、心率增快，直至出现少尿、浮肿等心功能衰竭表现；较少累及大血管，较少出现恶性心律失常。
（8）肾脏受累：可出现少尿、无尿、水肿，直至肾功能衰竭。
04
辅助检查
4.1 实验室检查
血常规中三系血细胞减少是MAS最早表现之一。特别是SJIA患儿多数外周血白细胞和血小板明显升高， 如果发现白细胞和（或）血小板进行性下降， 即使仍在正常范围， 也应该警惕MAS的发生。监测三系下降趋势比具体数值更加重要。
红细胞沉降率（ESR）在合并MAS的病例中可快速下降。
凝血功能的异常包括凝血酶原时间（PT）和部分凝血活酶时间（APTT）的延长、低纤维蛋白原（Fib）血症、纤维蛋白降解产物（FDP）减少及D-二聚体（D-Dimer）的增加。
血清肝酶及血胆红素升高：丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）均可升高， 以AST升高更明显， 其特点为短期快速增高， 可在数小时内进行性增高；部分患儿可出现总胆红素升高， 以直接胆红素升高为主。
甘油三酯（TG）、乳酸脱氢酶（LDH）和血清铁蛋白（SF）显著增加。特别是SF往往急剧增加，是一种有价值的诊断工具。SF水平可作为MAS严重程度、 疾病活动、 治疗效果及预后等评估的指标。
骨髓细胞学检查早期表现为反应性组织细胞增生， 后期出现可吞噬红细胞、 血小板、 有核细胞的吞噬性组织细胞。骨髓细胞学检查虽然不是诊断的必备条件， 但是细胞学检查发现无恶性细胞浸润对鉴别诊断有重要意义。
目前无确切证据支持生物标志物（biomarkers）在MAS诊断中的意义。sCD25及sCD163 在MAS中均有明确高表达。IL-18在SJIA-MAS明显升高，较其他原发及继发性HLH有特异性，IFN-γ在SJIA中正常，合并MAS时明显升高。腺苷脱氨酶2对淋巴细胞成熟、巨噬细胞分化增殖以及炎症因子释放有重要作用。腺苷脱氨酶2可能成为MAS的生物标志物。但是，以上这些生物标志物目前很少应用于临床。基因学检测：部分患儿以MAS起病，发病年龄小，起病急、进展快，此时行基因检测有助于除外原发性HLH。
4.2 影像学检查
肺部CT：合并MAS时主要表现为弥漫性毛玻璃样变、胸膜下小叶间隔增厚和淋巴结病变。心脏超声：MAS经常出现心脏受累，主要表现为心包积液和心脏扩大。腹部B超：肝、脾进行性增大，腹水形成。
05
诊断与鉴别诊断
MAS的发生和儿童风湿性疾病原发病的病情活动密切相关。原发疾病突然加重或治疗效果不佳时应该考虑MAS的可能。SF升高和血细胞进行性下降在早期诊断中具有敏感性。临床上广泛应用的MAS诊断参照HLH-2004诊治指南。但HLH-2004标准不适于MAS的早期诊断，如HLH标准里的脾肿大、高铁蛋白血症也是活动期SJIA的常见表现，无法作为原发病活动与继发MAS的鉴别标准。此外，SJIA患者活动期常伴随白细胞、血小板及纤维蛋白原的升高，满足HLH血细胞减少及低纤维蛋白原血症的标准时，MAS往往已发展到后期，此时的治疗难度明显增加。2005年由Ravelli等制定了MAS在SJIA的初步诊断指南，此后于2014年在热那亚进一步确立SJIA-MAS 的分类标准。2016年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（ACR）/国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）发布了SJIA-MAS新分类标准。
2009年Parodi等制定了JSLE-MAS的诊断指南，但此诊断方法并未得到广泛运用。KD及JDM合并MAS迄今为止未发布国际公认的诊断建议，目前临床诊断主要参考HLH-2004诊治指南及2016年EULAR/ACR/PRINTO发布的SJIA-MAS的诊断标准。
感染是继发性HLH最常见的诱因，如病毒、细菌、真菌以及原虫等感染。其中EB病毒是继发HLH的最常见病原，EB病毒继发HLH血细胞早期下降更明显，而SJIA由于原发病本身可引起白细胞和血小板的升高，噬血时需要关注的是其动态下降的过程，而不是绝对值，诊断EB病毒继发HLH需要全血和（或）血浆中检测出EBV-DNA，和（或）活体组织病理检查EBV编码的小RNA（EBER）阳性。
恶性肿瘤易合并HLH，其中以淋巴瘤合并HLH多见，此类疾病起病急、进展快、病情凶险，骨髓细胞学检查及组织病理活检是除外诊断的金标准。
原发性HLH为常染色体或X连锁隐性遗传病，患儿多发病早，存在相关家族病史，病情进展急剧，病死率高，可行基因学检查及NK细胞活性检查以鉴别。
06
治疗
MAS病情进展快，病死率高，应尽早积极干预。实时监测临床及实验室指标的动态变化，早期确诊，积极去除诱发因素及尽早应用免疫抑制治疗，是改善MAS预后的关键。MAS的发病多伴随着原发病的病情活动，此时需要明确治疗的重点及方向，采用的治疗方案以兼顾MAS及原发病活动为主。MAS的治疗应基于包括风湿免疫、血液肿瘤及重症医学等多学科联合的基础上，治疗方案主要包括传统免疫抑制治疗、新型细胞因子阻断剂及其他辅助治疗。但迄今为止，并没有有效证据支持的MAS治疗指南推荐。
6.1 糖皮质激素（glucocorticoid，GC）
MAS一经诊断， 大剂量GC冲击疗法是目前国际公认的首选治疗方案，该方案能同时兼顾MAS的控制及原发病的治疗。推荐静脉注射大剂量甲基泼尼松龙15～30 mg/（kg·d），最大剂量不超过1 g/d，连用3～5 d，根据治疗效果可间隔3～5 d后重复应用，后序贯泼尼松1.5～2.0 mg/（kg·d），分2次服用。待血细胞及凝血功能异常纠正后，逐渐减量激素，避免MAS复发。
6.2 钙调磷酸酶抑制剂
钙调磷酸酶抑制剂通过抑制T细胞免疫快速控制炎症， 增强激素作用同时减少激素的用量。该类药物主要包括环孢素A（cyclosporine A，CsA）、他克莫司（Tacrolimus，FK506）。CsA可作为MAS一线治疗，早期联合大剂量激素应用，或作为部分患者激素耐药后序贯联合治疗。推荐初始剂量为4～6 mg/（kg·d），急性期可静脉或口服应用，MAS控制后可改为2～3 mg/（kg·d）维持治疗，应警惕突然停药可能导致的复发。主要副反应为胃肠道反应、牙龈增生和肾毒性。临床应用CsA应该注意监测血药浓度。
6.3 依托泊苷（Etoposide，VP16）
大剂量GC冲击联合CsA治疗无效时，可参考噬血淋巴组织细胞增生症HLH-04方案应用VP16的治疗。应关注该药可能导致的肝肾功能损伤、骨髓抑制及继发感染等不良反应。
6.4 抗人胸腺细胞免疫球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）
近年来，有学者报道在激素联合CsA治疗失败的MAS病例，尤其是对于有肝肾功能损伤的患者，ATG治疗可能是较VP16更安全的选择。ATG通过补体依赖的细胞溶解反应杀伤CD4+及CD8+T细胞。虽然ATG较VP16有较好的耐受性，但仍应注意过敏等输注反应发生的可能。目前未检索到国内文献中有ATG应用到MAS的经验。
6.5 新型细胞因子阻断剂
SJIA-MAS在对激素及CsA反应不足时，应用IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra）可能有效，由于该药也是SJIA原发病治疗的一线药物，因此治疗MAS的同时对于控制原发病的病情活动也是有益的。一旦以MAS为主要治疗目标，此时药物剂量应＞1～2mg/（kg·次）的常规治疗剂量。该常规治疗剂量治疗过程中，SJIA患儿仍有发生MAS的可能，基于在MAS及感染继发的HLH患者中应用阿那白滞素均获得了确切的疗效及安全性。Halyabar等于2019年发表的多学科循证意见推荐阿那白滞素2～4 mg/（kg·次）（或更高剂量）， 每6～24 h静脉应用用于MAS的治疗。即使在可疑合并感染的病例中该治疗也是可行的。
目前为止没有其他IL-1拮抗剂治疗MAS的循证证据。虽然有一些散发病例报告表明发生MAS的患者经IL-6受体拮抗剂托珠单抗（tocilizumab， TCZ）治疗后病情改善， 但也有患者在应用TCZ过程中发生MAS。因SJIA疾病本身可引起MAS，很难将TCZ治疗导致MAS与SJIA疾病治疗不充分导致MAS的发生区别开。因此， 本共识不推荐IL-6受体拮抗剂用于MAS的治疗。
对于儿童风湿病患儿合并EB病毒感染诱发的MAS病例，CD20单抗可通过清除B细胞这一主要病毒载体而控制病情。在JSLE-MAS病例的治疗中，CD20单抗也有治疗成功的报道。
6.6 其他
静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin， IVIG）可联合大剂量激素及CsA早期应用控制MAS，推荐用于合并病毒感染相关的MAS病例。尚未证实其单独应用对于缓解病情的有效性。血浆置换可清除炎症介质、调节免疫，有急性期应用作为MAS辅助治疗的报道，尚缺乏大规模循证证据。
07
结语
多种儿童风湿性疾病均可并发MAS，以SJIA最多见，也可见于JSLE、KD及JDM等。随着对疾病认识的深入，推测MAS发病率高于目前文献报道。细胞溶解功能缺陷及巨噬细胞活化是MAS的主要发病机制。MAS可表现为发热、血细胞下降、多脏器损害等，SF增高是本病最具价值的实验室指标。MAS的早期诊断依赖于临床综合判断，包括正确识别原发疾病，判断病情活动，除外合并感染并动态监测血细胞、SF等主要指标的变化。激素联合CsA是一线治疗方案，控制不佳时可选择VP16，IL-1受体拮抗剂等新型细胞因子阻断剂也将逐渐成为主要的治疗选择。
参考文献 (略)
中国医师协会儿科医师分会风湿免疫学组
中国儿童免疫与健康联盟
《中国实用儿科杂志》编辑委员会
执 笔：苏改秀，王新宁，侯 俊
参与审定专家（按姓氏汉语拼音顺序排序）：安云飞，关凤军，郝 胜，胡 坚，胡秀芬，黄文彦，赖建铭，李晓忠，李永柏，苏改秀，孙 利，唐雪梅，王晓川，王亚军，吴凤岐，吴小川，杨思睿，尹 薇，俞海国，张秋业，赵冬梅，周 纬
参与制定专家（按单位名称首字汉语拼音顺序排序）：北京协和医院（李 冀）；成都市妇女儿童中心医院（张 伟，方 钰）；重庆医科大学附属儿童医院（唐雪梅，安云飞）；大连市妇女儿童医疗中心（刘 艳）；复旦大学附属儿科医院（王晓川，孙 利）；哈尔滨医科大学附属第二医院（曲书强）；河北医科大学第二医院（戎赞华）；湖北省妇幼保健院（吴晓林）；湖北民族大学附属民大医院（卢 巧）；湖南省人民医院（杨曼琼）；四川大学华西第二医院（乔莉娜）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（胡秀芬）；华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院（尹 薇）；吉林大学第一医院（杨思睿）；江西省儿童医院（邹 峥）；中国人民解放军总医院第四医学中心（胡晓红）；南京医科大学附属儿童医院（俞海国）；中山市博爱医院（李小琳）；南方医科大学南方医院（孙良忠）；青岛大学附属医院（张秋业，李 蕾）；山东大学齐鲁儿童医院（张洪霞）；山东省立医院（王 莉）；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（周 纬）；上海市儿童医院（黄文彦，郝 胜）；深圳市儿童医院（李永柏）；首都儿科研究所附属儿童医院（吴凤岐，赖建铭，苏改秀，侯 俊，王新宁）；首都医科大学附属北京儿童医院（胡 燕）；苏州大学附属儿童医院（李晓忠，关凤军）；天津市儿童医院（胡 坚，刘 力）；温州医科大学附属第二医院 育英儿童医院（郑雯洁）；西安交通大学附属儿童医院（李小青）；厦门大学附属第一医院（肖继红）；乌鲁木齐儿童医院（赵冬梅）；云南省第一人民医院（王亚军）；中国医科大学附属盛京医院（杜 悦）；中南大学湘雅二医院（吴小川）
中国实用儿科杂志 2020 Vol.35（11）：825-831
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