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自发性蛛网膜下腔出血(SAH)占所有卒中的2% ~ 7%。由于平均发病年龄低,发病率和死亡率高,其发病率和死亡率占很大比重。最常见的原因是颅内动脉瘤破裂,约占85%。在发达国家,每年每10万人中有6人受该病影响;近几十年来,由于吸烟的减少和高血压的控制,发病率逐渐下降。在过去的几十年里,与降低死亡率相关的社会健康福利已经减少。日本的发病率较高,但在芬兰并不像以前认为的那样。女性发病率较高的原因无法解释。平均发病年龄从1973年的52岁增加到2002年的62岁。

随着时间的推移,临床结果有所改善,尽管在充分和良好控制的临床试验中唯一有效的治疗是尼莫地平和通过血管内栓塞代替夹闭修复破裂的动脉瘤。所有其他管理是基于更少的证据,导致指南和管理的变化。本文的目的不是更新指南,而是回顾SAH的诊断和治疗,重点是最近的进展和这些进展的基础,以便确定知识的差距和建议未来的研究领域。诊断

临床特征,计算机断层扫描和腰椎穿刺。

诊断的困难在于神经系统检查正常的突然头痛患者,因为这些头痛中只有2%是由SAH引起的。根据SAH的诊断标准,选择可能患有SAH的突发性头痛患者。在对1153名具有完整神经系统的患者进行的前瞻性队列研究中,CT检测SAH的敏感性为100%,特异性为14%。作者建议进行更多的前瞻性研究来验证这一决策工具。

如果初始CT不能确诊,传统的下一步就是腰椎穿刺。脑脊液中出现的任何红细胞都是蛛网膜下腔出血的病因,但外伤非常常见,往往无法与SAH相鉴别。部分原因是大多数临床实验室没有经过验证的分光光度法。如果头痛且神经系统检查正常的患者在6小时内在三代以上机器上完成初次CT,结果正常,基本排除蛛网膜下腔出血,不需要进一步检查。在某些情况下,例如,当腰椎穿刺困难时,另一种选择是获得CT血管造影(CTA)或磁共振成像和磁共振血管造影。尽管单独或结合磁化率加权成像的流体衰减反转恢复序列对SAH的检测特别敏感,尤其是在突然发作后的几天,但这种方法尚未进行前瞻性研究。此外,磁共振成像(MRI)可以发现患者其他10%的异常,包括其他原因引起的头痛(颅内静脉血栓形成、可逆性脑血管收缩综合征等。),这可能是一个诊断,以及偶然发现的无症状症状,这可能是有争议的适当治疗。数字减影血管造影(DSA)结合三维重建来确定SAH的病因是诊断动脉瘤的金标准诊断工具。CTA可以部分替代DSA,因为它排除了CT所见周围性蛛网膜下腔出血和CT阴性、腰穿阳性的蛛网膜下腔出血病例。然而,在这种情况下,每日生活津贴及其伴随的风险仍然经常发生。CTA可能会发现SAH的另一个原因,或者证明动脉瘤可以通过神经外科手术夹闭修复。对8项CTA研究的荟萃分析表明,检测颅内动脉瘤的敏感性和特异性分别为97%和91%。

CTA必须是高质量的,并且经过仔细审查。小于3mm的动脉瘤可能检测不出来,但当使用最新的CT扫描仪时,这个阈值可能会更小,因为CTA的质量与DSA相当。对于原因不明的动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者,应在几天至几周后重复DSA检查,阳性率为10%。第二次研究的时间范围为1至6周;这种体外重复研究是否有不同的益处还没有研究过。在这种情况下,CTA的有效性还没有得到很好的研究。

磁共振血管成像在检测动脉瘤方面仍然不如DSA和CTA。高质量MRA研究的荟萃分析表明,MRA的敏感性为95%,特异性为89%。3T磁共振成像的动脉瘤壁信号增强是动脉瘤破裂的独立指标,尤其有助于区分破裂动脉瘤和SAH患者的多发性动脉瘤。初始治疗与患者分级床位数和预后有很强的正相关,尤其是像SAH这样的复杂疾病,不太可能是因为偏见。因此,SAH患者应在高容量治疗中心接受治疗,这些中心有神经血管小组和神经重症监护病房或类似的病房。美国的趋势正好相反。

治疗的一个重要原则是防止缺氧。然而,高氧也有有害影响,包括血管收缩和心输出量减少。大多数关于吸氧的数据来自全身性疾病患者,尚不清楚这些患者的阈值是否适用于SAH患者。已经提出了许多分级量表来评估SAH患者的神经系统和临床状况。这些对于评估预后、指导监测和治疗以及随机临床试验(RCT)是有用的。然而,不同尺度的使用阻碍了不同研究数据的比较。

动脉瘤手术前再出血可能是aSAH最可预防的严重并发症。包括5693名患者的14项研究的荟萃分析显示,7%至26%的患者有再出血(平均13%)。与再出血相关的因素有:接近第一次再出血时间、血压升高、神经系统疾病恶化、脑室或脑内出血、较大动脉瘤。预测再出血的评分发现,有高血压病史、后循环动脉瘤、较大动脉瘤、脑出血、急性脑积水的患者再出血增加。

预防再出血可通过治疗急性高血压、尽早手术治疗动脉瘤和服用抗纤溶药物来实现。在93名患者中,48名(16%)的中位再出血时间为180分钟。如果是这样,必须进行紧急手术来治疗动脉瘤。RCT没有这样做。建议尽早手术治疗动脉瘤。因此,降低血压可以减少动脉瘤壁的跨壁压差,从而减少再出血。但是,数据无法证实这一点。当309名连续aSAH患者的收缩压降至140毫米汞柱时,再出血的风险为14%,而收缩压为40毫米汞柱的患者为6%。在手术前72小时内可使用抗纤溶药物,以减少再出血。一项开放研究包括505名随机分配的患者,他们接受了72小时的氨甲环酸治疗,但在6个月内疗效没有明显改善。有一个RCT研究短期氨甲环酸的使用。

动脉瘤治疗

大多数破裂的动脉瘤现在可以进行血管内栓塞,但医生正在使用越来越多的线圈、支架和设备,这些设备从未在RCT进行过测试,也已经应用于最初研究中未包括的病例。目前,正在进行RCT来比较ISAT(国际蛛网膜下腔动脉瘤试验),该试验不比较动脉瘤的神经外科夹闭和血管内栓塞。

建议破裂动脉瘤应尽早手术治疗。很少有数据支持早期动脉瘤的外科治疗。对16项血管内破裂动脉瘤修复研究的荟萃分析发现,一天内仅一次治疗减少了不良结果,这使作者得出结论:异质性和不一致的结果使动脉瘤手术治疗时机的判断变弱。Oudshoorn等人比较了1238例aSAH患者的死亡和依赖风险,这些患者在aSAH后24小时内或24-72小时内接受了动脉瘤手术。调整后的死亡和依赖风险高于24小时内。早期脑损伤颅内压增高可引起全脑缺血、血脑屏障破裂、全脑水肿和蛛网膜下腔血液毒性,理论上可导致ASAH 72小时内的早期脑损伤。临床相关性将是患者的神经学等级。从灰白色分化和沟消失的CT表现可以推断水肿。在164例(29%)SAH患者中,48例(29%)被诊断为严重的全脑水肿,这是DCI和预后不良的独立预测因子,尽管这取决于调整了哪些变量。格列本脲是一种很有前途的治疗缺血性卒中的RCT药物,可用于SAH RCT。

迟发性脑缺血

人们用许多术语来描述这种现象。推荐命名为aVSP(脑血管造影血管痉挛),用于描述CT、磁共振或DSA上的短暂性脑动脉狭窄,DCI用于描述排除可识别原因后的延迟性临床恶化。DCI的诊断基于临床特征和排除神经系统恶化的其他原因的调查,尽管由于缺乏任何一种方法的证据,诊断策略差异很大。在DCI和梗死的诊断上,医生们有不同的意见,这对临床研究有一定的意义。根据定义,DCI患者应该表现出脑缺血。因为脑缺血不容易测量,所以检测依赖于替代发现,例如在DCI之前灌注良好的脑组织的脑灌注降低。现在可以通过CT或磁共振成像来测量脑灌注。对6种CT灌注诊断DCI的荟萃分析表明,其综合敏感性和特异性分别为0.84和0.77。

预测DCI将有助于对患者进行分类,并将预防措施和抢救治疗的重点放在最有可能受益的患者身上。影响DCI的最重要因素是aSAH和脑室内出血的体积、位置、密度和清除率。有几种基于ct的量表可用于评估这种风险。不确定的领域是诊断DCI所需的神经学衰退的程度和持续时间以及所使用的诊断工具。预防未解决的不一致是aVSP在几个RCT中有所下降,但总体结果没有改善。预防DCI的一个策略是使用蛛网膜下腔溶栓药物、脑脊液引流、终板开窗、蛛网膜下腔灌洗或摇头加速血栓清除。日本的指南指出,根据适当的证据,鞘内组织纤溶酶原激活剂或尿激酶池灌洗是有用的,而其他指南没有评论或建议腰椎引流。鞘内溶栓治疗至少有4个RCT,强烈提示该治疗可以加速血液清除。在6项对照研究的荟萃分析中,没有发现支持腰椎管引流的确切数据。侧脑室引流的优点是可以降低颅内压,但关于其对DCI影响的数据有限。

在神经外科动脉瘤夹闭术中,很少有证据表明减压椎板切除术可以降低慢性脑积水的发生率或改善预后。该指南建议,它不应该是例行公事。

DCI的一个不言而喻的特征是其延迟发作,因此允许在其发作前启动神经保护干预。但是,在设计良好的RCT中,尼卡地平、替拉扎特、镁、辛伐他汀和克拉霉素可以改善预后。正在进行的评价莱菔硫烷和远隔缺血预处理的RCT研究。

款待

如果出现DCI,建议积极治疗,如诱导高血压和动脉内球囊血管成形术或输注血管扩张剂。大多数指南推荐诱导性高血压作为第一治疗,但证据是中等或低质量的。包括41例aSAH患者的RCT与伴或不伴高血压的DCI治疗进行比较。诱发高血压对临床结果没有影响,但严重不良事件的风险增加了一倍。这可能是由于风险:高血压的好处是有利于脑组织供氧减少的患者,但如果将没有脑缺血的患者包括在内,那么这种影响就会被掩盖,因此他们不能从高血压中获益。在RCT或前瞻性观察研究中,有一个平衡的研究,诱导高血压。

如果诱导性高血压不能缓解DCI或患者不能耐受,通常推荐使用球囊血管成形术或血管扩张药物进行血管内治疗。这些行动的证据是低质量的,RCT没有被公布。这些治疗是为了逆转aVSP,然而,治疗并发症DCI的定义不需要aVSP。此外,在RCT降低aVSP通常不会改善预后。对于使用哪种干预程序没有一致意见。回顾55项关于aVSP血管内治疗的研究,发现aVSP可以降低,但没有改善。这些手术的风险可能没有被完全报道,它们应该被进一步研究。

其他神经并发症

SAH患者预防性抗惊厥药的使用存在差异;有的指南不推荐,有的推荐。观察性研究表明,苯妥英与不良后果相关。没有RCT来指导SAH之后的预防和持续时间。

全身并发症

全身炎症反应综合征使50%的SAH患者的病程复杂化。有证据表明炎症部分由白细胞介素-1介导,白细胞介素-1是SAH后脑损伤的原因之一。炎症药物,如糖皮质激素,在aSAH中还没有足够的研究来评估其安全性和有效性。抗炎症的生物制剂已被批准用于其他适应症。至少有一项精心设计的2期RCT表明,白细胞介素-1受体拮抗剂阿那金娜可以抑制全身炎症,在aSAH患者中具有良好的安全性。计划了三个RCT阶段。

半数SAH患者的血红蛋白在入院后4天内降至100 g/L以下,几乎所有患者在DCI危险期都出现了贫血。虽然贫血与预后不良相关,但补充红细胞与医院感染、多器官功能衰竭和肺损伤的风险相关,并且贫血的SAH患者没有益处。与RCT 838例危重患者100 g/L的阈值相比,70 g/L的阈值与较少的并发症和相似的死亡率相关。这项研究包括几个急性SAH患者,神经损伤和阈值可能不同。Dharr等为52例aSAH患者输血,目标值为血红蛋白浓度70-130 g/L,与诱发性高血压或血容量过多相比,通过正电子发射断层扫描输血能更有效地增加脑氧的输送。对于输血的阈值没有一致的意见,从70克/升到120克/升,尽管如果患者患有DCI,通常建议提高阈值。RCT灌输在SAH的门槛是必要的,而且还在进行中。

SAH之后,几乎所有其他器官系统都有病变,只有少数病例研究了SAH的具体治疗方法。

修复

RCT对2104例急性缺血性或出血性卒中患者进行了早期活动和24小时内常规治疗的比较。早期锻炼可以减少3个月时预后良好的机会。缺血性卒中患者通常在发病后24小时内相对稳定,而SAH患者在数周内有并发症的风险,这表明SAH后早期活动可能是不明智的。相反,护士驱动的活动项目发现,56名SAH患者的平均活动时间为5天。活跃的患者比不活跃的患者更有可能回家或从医院康复。该指南建议早期活动是合理的,但强调没有好的证据表明这改善了结果并需要RCT。很少或没有关于SAH患者康复治疗的研究。

结果

利用10 936例患者建立了预后模型,并对SAH国际临床试验数据库中的3355例患者进行了验证。年龄、病前高血压和神经分级是预测预后的关键因素。CT上血块的厚度、动脉瘤的大小和位置、动脉瘤的修复方式对预测模型的影响很小。预测的CI宽得令人失望。SAH评分后的预期功能恢复使用了类似的预测因子(神经病学分级、年龄),但纳入了生理变量和再出血,并用于评估1年的生活质量和认知能力。从aSAH中康复的患者不同于其他类型脑损伤的患者,如缺血性中风和创伤性脑损伤,因为他们较少出现局灶性神经或身体缺陷。SAH之后最常见的持续性疾病是执行功能障碍、短期记忆障碍、冲动、难以集中注意力、决策、焦虑、抑郁和疲劳。

机遇和挑战

随着蛛网膜下腔出血诊断和治疗的发展,治疗挑战也随之而来。在资源有限的情况下,选择那些最有可能进一步改善治疗的领域是一个挑战。治疗研究应在精心设计的早期RCT进行,以满足其终点,并应扩展到临床实践。其他替代疗法虽有较好效果,但存在较大风险,或者只是偶尔使用,但证据基础仍较薄弱。系统方法已应用于脊髓损伤,使用混合方法的共识开发,利用来自医疗工作者、护理人员、患者和消费者组织的输入来确定研究优先顺序。这可以应用于蛛网膜下腔出血的研究。要处理的事件的频率,干预的效果,包括其可测量的准确性,以及要考虑学习的可接受的和实际问题,因为它们影响样本大小和改进,可以预期是成功的。主要终点通常是衡量患者的感觉、功能或生活状况,但如果所有利益相关者都能接受,干预可以针对短期事件或替代结果。

在早期的临床研究中,需要生物标志物及其子类之一,即替代结果,来检测治疗效果信号,但没有一个得到充分研究。迟发性脑梗死和DCI是候选,但房室结折返性心动过速可能不是。已经在血液和脑脊液中评估了许多生物标志物,但是像aSAH这样的复杂疾病可能需要包含患者、疾病和特定治疗变量的多维代谢物。这将需要大量的样本。功能的测量仍然依赖于格拉斯哥评分和改进的Rankin评分。这两个量表并不用于评估aSAH的结果,而是被批评为对aSAH特有的认知缺陷不敏感或反应迟钝。Pace等人开发了一种蛛网膜下腔出血的结果评估,解决了这些批评,并包括患者、护理人员和医疗团队的参与。

不同程度的证据支持在SAH患者管理中采取的干预措施和危重病护理原则。它们的使用因医院和国家的不同而不同。目前很少有人研究这些突变是否影响结果。结果往往记录得很差,或者记录的方式完全不同,因此无法进行比较。解决这个问题的一个步骤是为SAH开发通用数据元素(/SAH.aspx#tab=Data_Standards)。确定新的干预措施通常取决于临床前研究的机制和有效性数据。据说50年的动物实验增进了对SAH的了解,但这种了解还没有转化到人类身上。已经阐述了许多理论来解释这种脱节。无论如何,这使得哪些治疗方法将从临床前研究进展到临床研究的决策变得复杂。

另一个问题是如何研究治疗方法。登记或观察(队列、病例对照)研究有助于确定预后因素的结局、各种并发症的发生频率、不同量表的结果,有助于RCT的规划和样本量的确定。需要新的药物治疗来证明RCT的有效性,但应努力最大限度地评估RCT其他类型的干预措施。Ioannidis等人认为,RCT最适合于观察研究表明效果有限(危害比在0.40和0.90之间)的干预措施。在该范围两端的风险比治疗不适合RCT,因为它对低风险比有效,而对高风险比样本量可能太大。SAH的许多干预措施已经或可能具有0.90的风险比,因此替代研究设计和结果测量是SAH研究的最高优先级之一。

有必要增加对RCT SAH治疗的评价。复杂条件下重症监护病房的干预和侵入性手术都面临着挑战,使RCT更加困难。潜在的解决方案包括适应性实验设计和通过多中心和多国研究增加样本量。如果至少收集了一个公共数据元素,则可以维护个人、中心和国家。然后,当对一项干预措施进行多项研究时,可以对它们进行分析。更多的中心意味着更多的病人,更短的时间表和更大的数据集。这种研究可以采用比较有效性研究,虽然它还没有在aSAH中得到检验,但它可能比RCT更可行。南亚卫生领域的国际合作研究历史悠久。大数据集允许人工智能的应用。

另一个很少研究的领域是知识转化。Gritti等人回顾了关于SAH的11项指南和10项横断面研究。迅速采用了尼莫地平的使用、早期动脉瘤修复和血管内填充,而没有采用预防性抗惊厥药和3h疗法的停用。结论

神经影像学的进步改善并简化了蛛网膜下腔出血的诊断,并通过更早、更频繁地诊断轻度出血来帮助改善aSAH患者的预后。尼莫地平和血管内动脉瘤修复术是唯一基于高水平证据的治疗方法。否则,大多数aSAH的治疗都是基于经验,因此它们可能是安全的或无效的。接下来,新的治疗方法应该在RCT期间完成或研究。因为SAH的发病率相对较低,所以鼓励多中心和多国家的合作研究。共同的数据要素对这些努力至关重要,比较有效性研究和比较观察研究也是如此。人工智能的应用正在进入SAH研究,但它也需要大量的合作努力。这个网站是个人知识管理的网络存储空间。所有内容均由用户发布,不代表本站观点。请注意甄别内容中的联系方式、诱导购买等信息,谨防诈骗。如发现有害或侵权内容,请一键举报。

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